Ведение беременности и родов у женщин с тромбоэмболией

Ведение беременности и родов у женщин с тромбоэмболией

Внедрение современных медицинских технологий в акушерско-гинекологическую практику привело к существенному изменению структуры материнской заболеваемости и смертности в нашей стране. Значительно снизился удельный вес таких осложнений беременности и родов, как акушерские кровотечения, поздний гестоз, сепсис, криминальный аборт, родовой травматизм [1, 29, 42]. В структуре материнской заболеваемости и смертности первое место сегодня принадлежит экстрагенитальным заболеваниям беременных, рожениц и родильниц, в частности тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В структуре материнской смертности в развитых странах мира тромбоэмболические осложнения составляют: в Великобритании — 18%, в США — 17%, в Швеции —15%, в России — 9%, в Германии — 8% [1, 8, 21, 33—36]. В Беларуси средний удельный вес ТЭЛА в структуре материнских потерь достигает 16,6%. В 2005 г. он был самым высоким — 23,5% [30].

ТЭЛА — критическое состояние, связанное с обструкцией ветвей легочной артерии тромбами, образующимися в венах большого круга кровообращения с развитием нарушения сердечной деятельности и дыхательной недостаточности. Эмболия легочной артерии и ее ветвей тромботическими массами встречается при различных заболеваниях и состояниях, но чаще всего при тромбозе глубоких вен. У 80—90% больных источник эмболии находится в бассейне нижней полой вены, у остальных 10—20% — в бассейне верхней полой вены и/или полости сердца. Частота ТЭЛА: во время беременности — 0,05—0,1%; в послеоперационном периоде – 3%. Летальность при данной патологии колеблется от 8 до 30% и зависит от уровня диагностики, тактики лечения, ведения беременности и родов [19, 30].

Среди причин развития ТЭЛА ведущее место занимают травмы, затем идут бактериальные инфекции и гнойно-септические осложнения (в том числе акушерские), третье – заболевания сердечно-сосудистой системы (варикозная болезнь, нарушения ритма сердечной деятельности, оперированное сердце, искусственные клапаны сердца и др.) [15, 22, 33, 36].

Сотрудники РНПЦ «Мать и дитя» впервые на постсоветском пространстве имеют положительный опыт ведения беременности и родов у женщин, перенесших ТЭЛА во время беременности.

Основными причинами материнской смертности при ТЭЛА являются рефлекторное падение сердечного выброса, фибрилляция желудочков и острая дыхательная недостаточность [9, 11, 15, 30].

Классификация ТЭЛА. Согласно классификации Европейского общества кардиологов (2000), в зависимости от объема обструкции ветвей легочной артерии и клинической картины патологии ТЭЛА подразделяют на массивную, субмассивную и немассивную.

Массивная ТЭЛА— критическое состояние, связанное с обструкцией более 50% ветвей легочной артерии тромбами, образующимися в венах большого круга кровообращения, с развитием симптомокомплекса кардиопульмонального шока, который включает острое нарушение сердечной деятельности и острую дыхательную недостаточность. Клинические признаки: потеря сознания, шок, гипотензия, правожелудочковая недостаточность.

Субмассивная ТЭЛА — обструкция 30—50% легочного сосудистого русла. Клинические признаки: одышка, нормальное АД, нарушение функции правого желудочка.

Немассивная ТЭЛА — обструкция менее 30% легочного сосудистого русла. Клинические признаки: одышка, нормальное АД, нормальная функция правого желудочка.

Согласно МКБ-10, ТЭЛА рассматривается как легочная эмболия с упоминанием и без упоминания об остром легочном сердце. К легочной эмболии с упоминанием об остром легочном сердце относятся массивная и субмассивная ТЭЛА. К легочной эмболии без упоминания об остром легочном сердце может быть отнесена немассивная ТЭЛА.

К факторам риска развития тромбозов и ТЭЛА у беременных относятся [1, 13, 15, 18, 23, 26, 28—30, 38—40, 49]:

1) хроническое течение ДВС-синдрома: ревматические пороки сердца; оперированное сердце; искусственные клапаны сердца; сердечные аритмии; заболевания почек; гипертензия; гнойно-септические заболевания; поздний гестоз беременных (преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром); преждевременная отслойка плаценты; гнойно-септическая патология (хориоамнионит, пуэрперальный сепсис, экстрагенитальные инфекции); тяжелая гипертензия; внутриутробная гибель плода;

2) антифосфолипидный синдром (АФС) [9];

3) генетические мутации факторов свертывания: мутация фактора V (Leiden), протромбина и др.;

4) врожденные дефициты ингибиторов свертывания: дефицит антитромбина III, протеинов С и S;

5) другие факторы риска: длительная иммобилизация, ожирение, возраст — 40 лет и более, курение, индуцированная беременность (стимуляция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение — ЭКО), группы крови A (II), B (III) и AB (IV) и др.

В группу повышенного риска по развитию ТЭЛА входят беременные, имеющие эпизоды тромбозов или тромбоэмболий в анамнезе; возраст 40 лет и более; группу крови A (II), B (III) и AB (IV); коллагенозы (системная красная волчанка и др.), волчаночный антикоагулянт, наследственно обусловленное повышение свертываемости крови (наследственный дефицит антитромбина III, протеинов C и S, дисфибриногенемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия); заболевания сердечно-сосудистой системы; большое количество беременностей и/или родов в анамнезе; оперативное лечение или родоразрешение, поздний гестоз, особенно при снижении концентрации антитромбина III; бактериальные инфекции; гемоцистеинурию, нефротический синдром; венозный застой (при длительной иммобилизации, варикозной болезни).

Алгоритм ведения беременности при ТЭЛА или высоком риске ее развития включает: а) выделение групп риска развития ТЭЛА; б) проведение профилактики; в) диагностику ТЭЛА при появлении клинических симптомов; г) интегрированное комплексное лечение больных с ТЭЛА; д) решение вопроса о возможности вынашивания беременности; е) интегрированное ведение беременности и родоразрешения.

Клинические проявления ТЭЛА делятся на общие, функциональные, болевые и симптомы застоя. Общие симптомы: беспокойство, страх смерти, чувство стеснения в груди, тахикардия, головокружение, обморок, падение АД, холодный пот, бледность. Функциональные симптомы: инспираторная одышка; кашель; кровохарканье; аускультативно: хрипы, одностороннее отсутствие проведения дыхательного шума, шум трения плевры. Болевые симптомы: острые боли за грудиной, усиливающиеся при дыхании и кашле; боль в области сердца; боль в плечах, лопатках; чувство холода за грудиной. Симптомы застоя: диспноэ, тахипноэ; набухание вен шеи; патологическая пульсация в эпигастральной области; увеличение печени; аускультативно: систолический шум, акцент II тона во II межреберье; на ЭКГ — картина острого “cor pulmonale”. Клиника кардиопульмонального шока характеризуется внезапной резкой бледностью, кашлем, беспокойством больной и страхом смерти, болями в грудной клетке, резким затруднением дыхания, нарушением сердечного ритма и сознания вплоть до комы, быстрым развитием фибрилляции сердечной деятельности [8, 9, 30, 33—36].

Диагностика ТЭЛА. Всем беременным при подозрении на ТЭЛА проводят обязательные стандартные исследования [11, 15, 21, 22, 30, 47], которые выполняют во всех родовспомогательных учреждениях I, II, III и республиканского уровней (табл. 1)

Таблица 1. Обязательные стандартные исследования при подозрении на ТЭЛА у беременных

Обязательные стандартные исследования

 

Критерии диагностики ТЭЛА

1.

Мониторинг АД

Систолическое АД менее 90 мм рт. ст. или снижение более чем на 40 мм рт. ст. в течение 15 мин и более, если это не связано с аритмией, гиповолемией или сепсисом.

2.

ЭКГ

Перегрузка правых отделов и ишемия миокарда: • признаки острой правожелудочковой недостаточности: синдром Si-Qin-Tni (глубокий зубец S в I отведении, выраженный зубец Q и отрицательный зубец Т в III отведении); • отклонение электрической оси сердца вправо (наблюдаются только при массивной ТЭЛА); • инверсия зубцов T в правых грудных отведениях; • блокада правой ножки пучка Гиса;  • Р – пульмонале; • тахикардия; • возможны экстрасистолии, мерцание и трепетание предсердий

3.

Исследование газов артериальной крови

Гипоксемия без гиперкапнии (рО2 ниже 70 мм рт. ст., рСО2 ниже 32 мм рт. ст.). Если рО2 выше 85 мм рт. ст., ТЭЛА маловероятна (но не исключена)

4.

Рентгенография грудной клетки

При отсутствии инфаркта легкого: проксимальная дилатация легочных артерий; фокальная олигемия дистальнее эмболии.При инфаркте легкого: расширение тени сердца вправо за счет правого предсердия; расширение корня легкого; картина «ампутации ветвей легочной артерии»; снижение прозрачности ишемизированного легкого; наличие треугольной тени инфаркта (основанием к периферии, а верхушкой к корню легкого); высокое стояние купола диафрагмы («приподнятая» диафрагма) на пораженной стороне; часто наличие плеврального выпота. В 30% случаев изменения отсутствуют.

5.

D-димеры(продукты лизирования организованного фибрина)

Концентрация >500 мкг/л или существенный рост концентрации D-димеров.

Исследование выполняется при наличии лабораторного оборудования.

 При положительных результатах стандартных исследований все беременные с подозрением на ТЭЛА должны быть госпитализированы в родовспомогательные учреждения III и республиканского уровней или в РНПЦ «Кардиология». Дальнейшее обследование должно включать эхокардиографию и компрессионную двухмерную эхографию вен нижних конечностей (бедренных и подколенных).

Эхокардиографию выполняют с целью дифференциальной диагностики с инфарктом миокарда, инфекционным эндокардитом, расслоением аорты, тампонадой сердца и др. Критериями эхокардиографической диагностики ТЭЛА являются наличие перегрузки или дисфункции правого желудочка и признаков легочной гипертензии — дилатация и гипокинезия правого желудочка, увеличение соотношения размеров правого и левого желудочков, расширение проксимальной части легочной артерии, увеличение скорости потока регургитации крови через трикуспидальное отверстие, нарушение кровотока в выносящем тракте правого желудочка, особенности региональной систолической функции правого желудочка. У части больных с перегрузкой правого желудочка возможна прямая визуализация тромба с помощью чреспищеводной эхокардиографии. Чувствительность метода — 77%, специфичность — 94%. 

При выполнении компрессионной двухмерной эхографии вен нижних конечностей (бедренных и подколенных) признаками тромбоза являются наличие гиперэхогенного образования или невозможность компрессии вены. Чувствительность и специфичность у больных проксимальным тромбозом глубоких вен, сопровождающимся клиническими проявлениями, составляют 95% и 98% соответственно. Наличие тромба в венах нижних конечностей обосновывает антикоагулянтную терапию и исключает необходимость в дополнительных (в частности, инвазивных) исследованиях.

Верифицирующие исследования для диагностики ТЭЛА выполняются всем беременным при положительных результатах обязательных стандартных исследований для уточнения локализации, характера и объема поражения (табл. 2). Проводят исследования и трактуют их результаты сосудистые и кардиохирурги [11, 15, 30, 32—36]. 

Таблица 2. Верифицирующие исследования при диагностике ТЭЛА

Верифицирующие исследования

Критерии диагностики ТЭЛА

1.

Ангиопульмонография (эталонный метод диагностики)

Абсолютные: полная обструкция сосуда или дефект наполнения.

Непрямые признаки: замедление тока контрастного вещества, региональная гипоперфузия или пониженный венозный отток.

Чувствительность метода — 98%, специфичность — 95—98%

2.

Спиральная компьютерная томография (используется в качестве метода скрининга или в комбинации со сцинтиграфией легких и эхокардиографией)

При введении контрастного вещества обеспечивается прямая визуализация тромбоэмбола в основных, долевых и сегментарных легочных артериях и ниже при поражении субсегментарных и более периферических артерий

3.

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия (используютмеченые макроагрегаты альбумина)

При окклюзии ветвей легочной артерии нарушается заполнение капиллярного русла радиоактивным препаратом ниже участка сужения. Отсутствие изменений является основанием для поиска другой причины шока

  Дифференциальная диагностика ТЭЛА осуществляется со следующими состояниями: кардиогенный шок, инфаркт миокарда, эмболия околоплодными водами, напряженный пневмоторакс, тампонада сердца, расслоение аорты, сердечная аритмия, гиповолемия, сепсис [15, 21, 33].

Все рентгенологические методы, входящие в «обязательные стандартные исследования» и «верифицирующие исследования» для диагностики ТЭЛА, проводятся на современном рентгенологическом оборудовании и относительно безопасны во время беременности. Дозы облучения при рентгенологическоих методах диагностики ТЭЛА представлены в табл. 3.

Таблица 3. Рентгенологические методы диагностики ТЭЛА

Метод исследования

Доза облучения, мГр.

Рентгенография грудной клетки

<10

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия

60—120

Ангиопульмонография

<500

Максимальная доза, безопасная для плода

50 000

Исследование состояния гемостаза не позволяет диагностировать или исключить ТЭЛА. Однако его необходимо выполнять всем беременным групп риска для контроля профилактики и эффективности лечения тромбоэмболических осложнений [2, 19, 30—32]. Необходимый объем исследования гемостазиограммы представлен в табл. 4

Таблица 4. Необходимый объем исследования гемостазиограммы

Фаза гемостаза

Контролируемый показатель

Норма

Первичный гемостаз

Количество тромбоцитов

(150-400) х109/л

Вторичный гемостаз

I фаза

АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)

35—45 с

II фаза

ПТВ (протромбиновое время)

12—14 с

ПТИ (протромбиновый индекс)

0,8—1,0 или 80—105%

МНО (Международное нормализованное отношение)

0,7—1,1

III фаза

Концентрация фибриногена

2,0—4,0 г/л

ТВ (тромбиновое время)

12—17 с

Фибринолиз

ПДФ (продукты деградации фибриногена и фибрина)

2—5 мкг/мл

D-димеры (терминальные продукты лизирования сетчатого фибрина)

≤ 500 мкг/л

Антитромбин III

80—120 %

 Организация оказания медицинской помощи беременным с ТЭЛА. Анализ научной литературы и экспертной оценки исходов беременности и родов, осложненных ТЭЛА, а также наш собственный положительный опыт ведения беременных с тромбозом глубоких вен и ТЭЛА убедительно доказывают необходимость интегрированного ведения таких больных врачами смежных специальностей. У беременных и родильниц могут быть применены все общепризнанные методы лечения ТЭЛА [9, 11, 33–36]. Организация оказания медицинской помощи должна включать интегрированное ведение беременных акушерами-гинекологами, анестезиологами-реаниматологами, сосудистыми и кардиохирургами, гематологами. В подобных ситуациях акушеру-гинекологу, к которому первоначально попадает беременная, важно организовать интегрированное лечение пациентки с участием всех необходимых специалистов. Прерывание беременности как первоначальный этап борьбы с ТЭЛА — ошибочная тактика. Беременность является не причиной заболевания, а лишь фактором, усугубляющим состояние женщины. Первоочередная задача акушеров-гинекологов — диагностика заболевания, решение вопроса о привлечении смежных специалистов, а также разработка тактики ведения беременности и родов. Основной задачей анестезиологов-реаниматологов является интенсивная терапия кардиопульмонального шока. Сосудистым и кардиохирургам требуется решить вопрос о необходимости эмболэктомии из легочной артерии и осуществления тромболитической терапии. Гематологи решают задачу комплексной антитромботической и пролонгированной антикоагулянтной терапии при беременности, в родах и послеродовом периоде.

 Алгоритм оказания медицинской помощи беременным с ТЭЛА включает ряд этапов, которые осуществляют последовательно и интегрированно. Профилактику дальнейшего тромбообразования и роста тромбов выполняют акушеры-гинекологи и врачи всех смежных специальностей. Сердечно-легочную реанимацию и интенсивную терапию кардиопульмонального шока проводят анестезиологи-реаниматологи совместно со смежными специалистами, тромболизис или тромбоэмбол-эктомию — сосудистые и кардиохирурги. Вопрос об имплантации зонтичного кава-фильтра в нижнюю полую вену решают сосудистые хирурги. Профилактику рецидива тромбообразования (антитромботическую терапию) осуществляют гематологи совместно с акушерами-гинекологами и врачами других специальностей. Решением вопроса о прерывании или вынашивании беременности занимаются акушеры-гинекологи совместно с сосудистыми и кардиохирургами, гематологами, анестезиологами-реаниматологами, а при необходимости и другими специалистами. Антикоагулянтную и антитромботическую терапию во время беременности, при родоразрешении и в пуэрперальном периоде осуществляют акушеры-гинекологи и гематологи. Дальнейшую антикоагулянтную и антитромботическую терапию проводят гематологи поликлиник по месту жительства.

Лечение ТЭЛА

Профилактика дальнейшего тромбообразования и роста тромба. При подозрении на ТЭЛА всем больным необходимо ввести гепарин 10 тыс. ЕД внутривенно струйно и свежезамороженную плазму (СЗП) 15 мл/кг. Применение гепарина предотвращает дальнейшее образование и рост тромбов. Свежезамороженная плазма содержит все плазматические факторы свертывания крови, а также физиологические антикоагулянты (антитромбин III, протеин С) и компоненты фибринолиза (плазминоген), потребленные в процессе тромбообразования. Применение гепарина при гиперкоагуляции без одновременного введения свежезамороженной плазмы неэффективно, так как при дефиците антитромбина III он не способен воздействовать на факторы прокоагулянтного звена гемостаза. Единственное противопоказание к введению гепарина при ТЭЛА — наличие открытой раневой поверхности и продолжающееся кровотечение, поскольку гепарин может его усилить [2—5, 14, 15, 19 — 21, 30].

Сердечно-легочная реанимация и интенсивная терапия кардиопульмонального шока проводится в соответствии с протоколами лечения, утвержденными МЗ РБ («Протоколы диагностики, анестезии, реанимации и интенсивной терапии критических состояний в стационарных условиях», 2004 г.):
- перевод на ИВЛ, катетеризация подключичной вены;
- при неэффективном кровообращении — ИВЛ и непрямой массаж сердца;
- ликвидация бронхоспазма и артериолоспазма: PgE2 (простенон) в/в 1 мл, при отсутствии эффекта – повторное введение 1 мл; ацетилсалициловая кислота (аспизоль) до 1 г внутривенно; индометацин в/м 60 мг 2 раза в сутки (максимальная доза не более 200 мг/сут); дроперидол с фентанилом в/в по 1—2 мл;
- хлористый кальций 10% — 10 мл в/в;
- при неэффективном кровообращении: атропин 0,1% — 0,5 мл, адреналин 0,001% — 0,3—0,5 мл с последующим массажем сердца;
- гидрокортизон 5 мг/кг в сочетании с преднизолоном 5 мг/кг в/в;
- трасилол или контрикал 20 000–50 000 ЕД в/в (ингибиторы фибринолиза). 

Тромболизис осуществляют путем введения тромболитических препаратов, которые способствуют более быстрому растворению тромбоэмбола, увеличению легочной перфузии, снижению давления в легочной артерии, улучшению функции правого желудочка и повышению выживаемости больных с ТЭЛА [19, 20, 22, 26, 30]. Возможные схемы введения тромболитических препаратов представлены в табл. 5.

Таблица 5. Схемы введения тромболитических препаратов

Препарат

Схема введения (внутривенно)

Стрептокиназа

1) Болюсом 250 000 ЕД на 20 мл NaCl 0,9% в течение 30 мин, затем постоянная инфузия 100 000 ЕД/ч в течение 18—24 ч; 2) 1,5 млн ЕД в течение 1 — 2 ч

Тканевой активатор плазминогена (ТАП)

15 мг болюсом в течение 15 мин, затем 0,75 мг/кг за 30 мин, далее 0,5 мг/кг за 60 мин. Общая доза – 100 мг

Урокиназа

1) 4 400 ЕД/кг в течение 10 мин, затем 4 400 ЕД/кг/ч в течение 12—24 ч; 2) 3 млн ЕД в течение 2 ч

После окончания тромболизиса проводят антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами (НМГ) или нефракционированным гепарином (НФГ) в течение 7—10 дней до стабилизации состояния больной и лабораторных показателей гемостаза.

Основными условиями проведения тромболитической терапии являются: а) надежная верификация диагноза, б) возможность осуществления лабораторного контроля лечения, в) давность эпизода ТЭЛА не более 24—72 часов. Критерии лабораторного контроля эффективности тромболизиса: концентрация фибриногена в плазме, протромбиновое время (ПТВ) или протромбиновый индекс (ПТИ). Нормальные величины показателей гемостазиограммы представлены в табл. 4. К противопоказаниям к введению тромболитических препаратов относятся перенесенные накануне инсульт и язвы желудочно-кишечного тракта, планируемая операция, травмы.

Тромбоэмболэктомия сопровождается высокой летальностью (20–30 %), поскольку выполняется у больных в состоянии шока. Альтернативой хирургическому лечению может служить чрескожная легочная эмболэктомия с использованием специального катетера [27, 33]. Основным показанием к тромбоэмболэктомии у беременных является подтвержденная при ангиопульмонографии ТЭЛА крупных ветвей, сопровождающаяся правожелудочковой недостаточностью и системной артериальной гипотензией, которая требует введения вазопрессоров. Противопоказания: рецидивирующая тромбоэмболия без ангиографических признаков окклюзии крупных ветвей легочной артерии; тяжелая прогрессирующая легочная гипертензия; тяжелые фоновые заболевания сердца и легких.

Имплантация кава-фильтра проводится всем беременным после перенесенной массивной ТЭЛА при положительном решении вопроса о дальнейшем вынашивании беременности. Эта операция предотвращает риск рецидива ТЭЛА. Общими показаниями к имплантации кава-фильтра являются рецидив ТЭЛА или проксимальное распространение флеботромбоза на фоне антикоагулянтной терапии; противопоказания к антикоагулянтной терапии; тромбоэмболэктомия из легочной артерии; протяженный флотирующий илеокавальный тромб; высокий риск рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА.

Имплантацию зонтичного кава-фильтра в нижнюю полую вену ниже устьев почечных вен выполняют сосудистые хирурги вслед за тромбоэмболэктомией или тромболизисом.

Противопоказаниями к имплантации кава-фильтра являются обструктивный тромбоз той части вены, в которую имплантируется кава-фильтр; септическая эмболизация и септикопиемия. В этих случаях прибегают к перевязке нижней полой вены, при септическом тромбофлебите малого таза дополнительно перевязывают левую яичниковую вену.

Анализ современных научных данных показывает, что имплантация кава-фильтра предупреждает развитие ТЭЛА во время беременности, но повышает риск возникновения ТГВ в течение следующих 2 лет. Поэтому следует признать перспективным применение у беременных таких конструкций кава-фильтра, которые можно извлекать из нижней полой вены по мере ликвидации угрозы развития ТЭЛА.

Ведение беременности

Акушерская тактика у беременных с ТЭЛА зависит от тяжести состояния больной, срока гестации, состояния плода, присоединения других акушерских и экстрагенитальных осложнений.

При развитии ТЭЛА в I триместре беременности после купирования кардиопульмонального шока, ликвидации тромбоза и стабилизации состояния женщины беременность следует прервать в связи с тяжестью заболевания, R-облучением плода в ранние сроки беременности, необходимостью продолжительной антикоагулянтной и противотромботической терапии.

При развитии ТЭЛА во II и III триместрах вопрос о сохранении беременности нужно решать индивидуально в зависимости от состояния женщины и жизнеспособности плода. При успешном лечении ТЭЛА, удовлетворительном состоянии пациентки и отсутствии патологии у плода беременность можно вынашивать (но не сохранять !) [11, 33].

Условия для вынашивания беременности после ТЭЛА: интегрированное ведение беременности совместно смежными специалистами (акушерами-гинекологами, гематологами, анестезиологами-реаниматологами, сосудистыми и кардиохирургами); непрерывная антикоагулянтная терапия в течение всей беременности; качественный лабораторный контроль антикоагулянтной терапии; регулярный контроль эхокардиографии легочно-сердечной гемодинамики и компрессионной двухмерной эхографии вен нижних конечностей; непрерывный контроль за состоянием плода.

Беременность следует прервать при тяжелом состоянии женщины (нарастании легочной гипертензии или развитии тяжелой легочной гипертензии), прогрессирующем ухудшении функционального состояния плода, а также присоединении других акушерских и экстрагенитальных осложнений.

После перенесенной ТЭЛА на протяжении всей беременности и при родоразрешении женщина должна получать антикоагулянтную терапию.

Общие принципы антикоагулянтной терапии. При ведении беременных с ТЭЛА могут быть использованы антикоагулянты прямого (НФГ, НМГ) и непрямого действия. До 12 недель беременности назначают гепарин (НМГ или НФГ). С 13-й по 34—36-ю неделю переходят на антикоагулянты непрямого действия. После 34—36 недель снова назначают гепарин (НМГ или НФГ). Эта схема позволяет, с одной стороны, осуществлять эффективную профилактику тромбозов и эмболий, а с другой — избежать пороков развития и гибели плода [1—6, 30, 33, 37, 41, 43, 45, 51].

Методом выбора при беременности является антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами. Однако данный способ антикоагулянтной терапии весьма дорогостоящ, поэтому его использование в повседневной медицинской практике ограничено.

Основные критерии контроля антикоагулянтной терапии у беременных после перенесенной ТЭЛА представлены в табл. 6.

Таблица 6. Основные критерии контроля антикоагулянтной терапии у беременных

Препарат

Критерии контроля гемостазиограммы

исследуемый показатель

необходимое значение

НФГ (гепарин)

АЧТВ

В 1,5—2 раза выше нормы

НМГ (фрагмин, фраксипарин, клексан)

D-димер

Не выше 500 мкг/л

ПДФ

Не выше 2—5 мкг/мл

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

МНО

Должно составлять от 2 до 3

или ПТВ

В 1,5—2 раза выше нормы

НФГ, НМГ, непрямые антикоагулянты

Фибриноген, число Tr, Er, Ht, антитромбин III, печеночные трансаминазы, протеины крови

В пределах нормальных физиологических величин

Антикоагулянтная терапия НФГ. Нефракционированный гепарин — основной препарат для лечения ТЭЛА. Подавляет рост тромбов, способствует их растворению, предупреждает тромбообразование и повторные эпизоды ТЭЛА. Эффект гепарина усиливается при одновременном применении спазмолитиков и низкомолекулярных декстранов, что требует качественного лабораторного контроля за лечением [1—7, 30, 33, 43].

Режимы введения: в первые 2 дня НФГ вводят внутривенно непрерывно в дозе 30 000 — 50 000 ЕД под непрерывным лабораторным контролем показателей коагулограммы (см. табл. 6), затем переходят на один из следующих режимов:
• непрерывная инфузия со скоростью 1000 ЕД/ч;
• болюсное внутривенное введение по 5000 ЕД каждые 4 ч;
• подкожное введение по 5000 ЕД каждые 4 ч.

Суточная доза НФГ — 30 000 ЕД. 

Продолжительность терапии НФГ должна составлять не менее 7 — 10 дней после эпизода ТЭЛА, поскольку в эти сроки происходит лизис и/или организация тромба. При вынашивании беременности НФГ может использоваться до 12 недель беременности и с 34—36-й недели до родоразрешения.

При внутривенном введении препарата лабораторный контроль осуществляют через 30 мин, при подкожном введении — через 4 часа после инъекции. АЧТВ определяют каждые 4 часа, пока дважды не будет обнаружено его удлинение в 1,5 — 2 раза, после этого АЧТВ определяют 1 раз в сутки. Каждые 3 дня необходим контроль числа тромбоцитов крови, каждые 2—3 дня — контроль антитромбина III в плазме.

В зависимости от показателей гемостазиограммы осуществляют коррекцию лечения с помощью НФГ. Если АЧТВ менее чем в 1,5 раза выше исходного, внутривенно струйно вводят 2000 — 5000 ЕД НФГ и увеличивают скорость инфузии на 25 %. При увеличении АЧТВ более чем в 1,5—2 раза от исходного скорость инфузии уменьшают на 25 %. При снижении тромбоцитов до 150 000 и менее в 1 мкл необходимо отменить введение НФГ.

Противопоказаниями к антикоагулянтной терапии НФГ служат продолжающееся кровотечение, тромбоцитопения, гипо- и афибриногенемия, повышенная индивидуальная чувствительность к гепарину, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, геморрагический инсульт, наследственный дефицит факторов свертывания крови.

Для прекращения действия НФГ или при его передозировке вводят ингибитор — протамина сульфат, 1 мг которого нейтрализует 100 ЕД гепарина.

Антикоагулянтная терапия НМГ — метод выбора при ведении беременных с ТЭЛА. При их применении достоверно реже возникают геморрагические осложнения у плода, тромбоцитопения у матери, не требуется частый лабораторный контроль [2, 18—22, 30, 37, 44, 46].

При ведении беременности, осложненной ТЭЛА, НМГ вводят подкожно болюсно 2 раза в сутки. Используют следующие дозы препаратов:
• фраксипарин по 0,1 мл/10 кг массы тела (в 1 мл — 10 250 МЕ),
• фрагмин по 100 МЕ/кг,
• клексан по 100 МЕ/кг.

Продолжительность терапии НМГ должна составлять не менее 10 дней. Препараты данной группы могут использоваться на протяжении всей беременности, при родоразрешении и в послеродовом периоде. При их назначении необходим качественный лабораторный контроль гемостазиограммы. Каждые 2—3 недели определяют концентрацию D-димера (не выше 500 мкг/л) и ПДФ (не выше 2—5 мкг/мл). Необходимо осуществлять регулярный лабораторный контроль других показателей крови: фибриногена, числа Tr, Er, Ht, антитромбина III, печеночных трансаминаз, протеинов крови. При нормальных величинах перечисленных показателей их определение следует выполнять каждые 4 недели, при отклонении от нормы – ежедневно до их нормализации.

Препараты группы НМГ не имеют антидота, поэтому для прекращения их действия применяют инфузию свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 10—15 мл на 1 кг массы тела беременной. 

Терапия антикоагулянтами непрямого действия. Антикоагулянты непрямого действия — конкурентные ингибиторы витамина K. Они препятствуют витамин K-зависимому синтезу факторов свертывания в печени: фибриногена, факторов VII, IX и X, тормозят синтез противосвертывающих факторов — протеинов C и S. Даже при нормальном МНО эти белки быстро разрушаются, и с началом приема антикоагулянтов непрямого действия уровень протеинов C и S снижается, что может временно повышать риск тромбозов и ТЭЛА (!). Для предупреждения этих осложнений в первые 7—10 суток (до 14 суток) приема варфарина беременным назначают гепарин внутривенно или НМГ. Эффективность антикоагулянтов непрямого действия в значительной степени зависит от функции печени. При заболеваниях, сопровождающихся нарушением ее функции (гепатит, венозный застой на фоне сердечной недостаточности и др.), антикоагулянты непрямого действия беременным назначать не следует. На эффективность препаратов также влияют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), препараты тиреоидных гормонов и антимикробные средства.

При ведении беременных с ТЭЛА используют препараты кумаринового ряда — варфарин и индандионового ряда — фенилин. Действующее вещество фенилина (фениндион) имеет значительно меньшую молекулярную массу, чем варфарина, поэтому фенилин легче проникает через плацентарный барьер и в большей степени способен вызывать геморрагические нарушения у плода, в связи с чем его не рекомендуется использовать у беременных.

В I триместре беременности антикоагулянты непрямого действия абсолютно противопоказаны, так как способны вызывать точечные хондродисплазии, гипоплазию хрящей носа и нарушение структуры костей. В поздние сроки беременности их прием сопровождается высоким риском внутричерепного кровоизлияния у плода. Во II и в начале III триместра беременности назначение препаратов допускается при ТЭЛА и протезированных клапанах сердца. Если на фоне лечения антикоагулянтами непрямого действия наступила беременность, ее необходимо прервать. Женщинам, настаивающим на сохранении беременности, антикоагулянты непрямого действия в I триместре и в конце беременности заменяют гепарином (НМГ или НФГ). Для исключения грубых пороков развития у плода на 16—20-й неделе беременности необходим УЗ контроль и медико-генетическое консультирование.

При беременности антикоагулянты непрямого действия назначают за 10—14 дней до предполагаемой отмены гепарина (НФГ или НМГ), так как они вначале снижают уровень протеинов S и С, что может вызвать тромбоз. После достижения контрольных показателей коагулограммы гепарин отменяют.

Варфарин назначают внутрь однократно в одно и то же время суток, начальная доза — 5 мг в сутки. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально от 2,5 до 7 мг в сутки в зависимости от результатов лабораторного контроля, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей беременной.

За 3—4 недели до родоразрешения варфарин отменяют, беременную переводят на НМГ.

Непрямые антикоагулянты могут применяться с 13-й по 34-ю неделю беременности и 12 месяцев и более после родов, иногда пожизненно. При их назначении необходим строгий лабораторный контроль следующих показателей гемостаза: МНО (2,0—3,0) и/или ПТВ (увеличение в 1,5—2 раза), количества тромбоцитов ((150—400) х109/л), фибриногена (2—4 г/л). Требуется лабораторный контроль активности ферментов печени — аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АСТ и АЛТ) и микрогематурии, которые должны соответствовать нормальным физиологическим величинам. Вначале лабораторный контроль выполняют каждые 5—7 дней до достижения показателя МНО на уровне 2,0—3,0, затем его следует проводить каждые 4 недели. При сочетании терапии непрямыми антикоагулянтами с другими препаратами необходим непрерывный контроль (как можно чаще), позволяющий скорректировать дозу препаратов.

Терапия антикоагулянтами непрямого действия противопоказана при беременности в I триместре и раннем послеродовом периоде, при заболеваниях печени, почек, варикозном расширении вен пищевода, тяжелой артериальной гипертензии, диабетической ретинопатии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, оперативных вмешательствах, тромбоцитопении, наследственном дефиците факторов свертывания (протеинов С и S), геморрагическом инсульте, повышенной проницаемости сосудов, злокачественных новообразованиях, перикардитах.

При развитии незначительных кровотечений достаточно снизить дозу препарата или прервать лечение на некоторое время. В случае развития угрозы серьезного кровотечения препарат отменяют, в качестве антидота назначают витамин К внутривенно медленно (1 мг/мин) в дозе 10–50 мг или фитоменадион (10% раствор витамина К1) в дозе 25—50 мг. Их введение нормализует повышенное протромбиновое время в течение 6 ч. При угрожающих жизни кровотечениях необходимо немедленное переливание концентрата факторов протромбинового комплекса или СЗП 20 мл/кг, а также применение витаминов С и Р.

Действие непрямых антикоагулянтов могут усиливать анаболические стероиды, ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, гепарин, глюкагон, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, противодиабетические средства, сульфаниламиды, флуконазол, хинолоны, цефалоспорины, эритромицин, этанол, тромболитические и антиагрегационные средства, анаболики, наркотические анальгетики, андрогены, антибиотики, трициклические антидепрессанты, окисляющие мочу средства, глюкокортикоиды, парацетамол, растворы кристаллоидов, бутадион, токоферол, гормоны щитовидной железы и др. Ослабляют действие непрямых антикоагулянтов барбитураты, витамины К и С, диклоксациллин, карбамазепин, коэнзим Q10, рифампицин, анаприлин, антациды, антипирин, галоперидол, диуретики, карбамазепин, пероральные контрацептивы, холестирамин и др.

Ведение родов

Акушерская тактика родоразрешения зависит от тяжести состояния пациентки, наличия или отсутствия кава-фильтра, состояния плода, присоединения акушерских осложнений, наличия другой экстрагенитальной патологии. Если вынашивание беременности проходило на фоне комплексной антикоагулянтной терапии, методом выбора при родоразрешении является кесарево сечение, так как вероятность геморрагических осложнений у плода при родоразрешении через естественные родовые пути значительно возрастает [10, 12, 23, 25].

Абсолютными показаниями к родоразрешению путем операции кесарева сечения после перенесенной ТЭЛА являются тяжелое состояние пациентки (легочная гипертензия), отсутствие кава-фильтра, внутриматочная гипоксия плода, сочетание акушерской и экстрагенитальной патологии, угроза развития геморрагических осложнений у плода.

При отсутствии кава-фильтра вслед за оперативным родоразрешением сосудистый хирург выполняет пликацию нижней полой вены механическим швом или им-плантацию зонтичного кава-фильтра. При оперативном родоразрешении целесообразно провести хирургическую стерилизацию.

Родоразрешение через естественные родовые пути возможно при удовлетворительном состоянии женщины, давности эпизода ТЭЛА более 1 мес, наличии имплантированного кава-фильтра, удовлетворительном состоянии плода и отсутствии угрозы развития у него геморрагических осложнений.

Во всех случаях при родоразрешении женщин после перенесенной ТЭЛА необходимо интегрированное ведение роженицы смежными специалистами, широкое использование анальгетиков и спазмолитиков, продолжение антитромботической терапии НМГ, проведение физиологической гемодилюции, применение трансфузии гепаринизированной плазмы, эластической ком-прессии нижних конечностей.

Методом выбора анестезиологического обеспечения при оперативном родоразрешении в случае наличия артериальной легочной гипертензии и отсутствия дыхательной недостаточности является спинальная анестезия. При использовании спинальной или эпидуральной анестезии при назначении НМГ соблюдают рекомендации, разработанные FDA: 1) спинальная пункция возможна только через 10—12 ч после начальной профилактической дозы НМГ; 2) необходимо удалить, если возможно, спинальный катетер перед началом введения гепарина; 3) если катетер остается на месте, его удаляют через 10 — 12 ч после последней инъекции НМГ и за 2 ч до следующей; 4) необходимо отложить применение антикоагулянтов при травматичной спинальной или эпидуральной пункции; 5) следует избегать применения НПВС [33, 50, 51].

Ведение послеродового периода

Особенности ведения раннего послеродового периода: интегрированное ведение смежными специалистами, продолжение гепаринотерапии (НМГ или НФГ) с постепенным переходом на антикоагулянты непрямого действия (варфарин или фенилин), качественный лабораторный контроль показателей гемостаза (D-димеры, АЧТВ, фибриноген, тромбоциты, эритроциты, МНО и др.), подавление лактации.

Особенности ведения   позднего послеродового периода: длительный прием (более 6 мес, иногда пожизненно) непрямых антикоагулянтов под контролем хирурга и кардиолога поликлиники; лабораторный контроль показателей гемостаза не реже 1 раза в месяц; регулярные курсы реабилитационной терапии с применением венотоников и дезагрегантов; индивидуальный подбор контрацептивов (при отказе женщины от стерилизации) с учетом противопоказаний к гормональной [48] и внутриматочной контрацепции. 

Основные ошибки ведения беременности, родов и послеродового периода, которые ухудшают прогноз и увеличивают риск материнской смертности: запоздалая диагностика ТЭЛА; отсутствие интегрированного ведения беременности, родов и послеродового периода; недостаточный и некачественный лабораторный контроль показателей гемостаза; прерывание беременности (при отсутствии экстренных показаний) до или во время интенсивной терапии ТЭЛА при тяжелом состоянии больной; быстрый перевод пациентки с гепаринотерапии (НМГ, НФГ) на непрямые антикоагулянты (продолжительность их совместного применения у беременных и родильниц должна составлять не менее 10—14 дней под контролем лабораторных показателей гемостазио-граммы).

Основные методы профилактики ТЭЛА [6, 8, 14, 17, 18, 23, 24, 26, 32]. Первичная профилактика — комплекс мер по предотвращению венозного тромбоза в системе нижней полой вены — включает выделение групп беременных с высоким риском развития флеботромбоза, эластическую компрессию нижних конечностей, сокращение длительности иммобилизации (постельного режима), максимально раннюю активизацию пациентки, использование лечебной гимнастики и лечебного массажа у послеоперационных больных, умеренную гемодилюцию, нормотромбоцитоз, фармакологические методы профилактики (комплексная антикоагулянтная и противотромботическая терапия).

Вторичная профилактика осуществляется при развившейся ТЭЛА и является неотъемлемым компонентом ее лечения. Включает назначение антикоагулянтов в лечебных дозах и хирургические способы профилактики. К хирургическим способам профилактики относят тромбоэмболэктомию, трансвенозную имплантацию зонтичных кава-фильтров ниже устьев почечных вен, пликацию нижней полой вены механическим швом, перевязку магистральных вен, которые выполняют сосудистые и кардиохирурги при наличии соответствующих показаний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии фраксипарином у беременных с гестозом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2000.
2. Баркаган З.С. // Гематология и трансфузиология. — 2005.—N 6.—С.9—12.
3. Баркаган З.С. // Клин. лабор. диагностика. —2004. — N 7. — С.18—21.
4. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Сердюк Г.В. и др. // Сибирский мед. журнал. — 2004. — N 5. — С. 62—68.
5. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В, Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. — М.: Ньюдиамед, 2003.
6. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2000.
7. Борисова А.А.Контролируемая противотромботическая профилактика у беременных с пороками сердца: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003.
8. Быкова Н.В. Дородовая диагностика в профилактике материнской летальности от тромбоэмболических осложнений у больных с сердечно-сосудистой патологией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2001.
9. Вирганский А.О. Патогенез гемодинамических расстройств и их коррекция при массивной легочной эмболии: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2004.
10. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.,2000.
11. Гужин В.Э. Лечебно-диагностическая тактика при эмбологенном венозном тромбозе у женщин в III триместре беременности и послеродовом периоде: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— Новосибирск, 2003.
12. Исмаилова С.Г. Профилактика тромботических осложнений после операции кесарево сечение у больных с антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2002.
13. Кешежева А.З., Гузов И.И., Ефимов Б.С., Кух Т.А. // Тромбоз, гемостаз, реология. — 2002. — N 4 (12). —С. 22—26.
14. Клиническая фармакология / Под ред. Д.Р.Лоуренса и др. — М., 2002.
15. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии (современные подходы к диагностике и лечению). — М., 2002.
16. Кречелаева С.Б. Значение антител к фосфолипидам в развитии тромбоэмболических осложнений в акушерстве: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.,1999.
17. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Пархоменко Т.В., Кречелаева С.Б. // Рос. мед. журнал. — 1998. – N 1. — С. 28—32.
18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии: М-лы семинара / Под ред. Т.А. Федоровой.— М., 2005. — С. 52—56.
19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерстве. — М., 2003.
20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др.// Рус. мед. журнал.— 2005.—Т. 13, N 17. — С. 1130 —1138.
21. Макацария А.Д. Тромбоцитарные состояния в акушерской практике. — М., 2004.
22. Момот А. П. Патология гемостаза (принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики). — СПб.: Форма Т, 2006.
23. Озолиня Л.А. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1999.
24. Пожилова О.В. Профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных с легочной гипертензией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003.
25. Российский консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений». — М., 2000.
26. Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии для постдипломного обучения / Под ред. Ч.Р.Уитфилда. — М., 2003.
27. Савельев В.С., Яблоков Е.Г., Прокубовский В.И. // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2000. – Т. 6, N 1. — С. 61–71.
28. Сидельникова В.М. // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии / Под ред. Т.А.Федоровой.— М., 2005. — С. 39—45.
29. Сидорова И.С. Гестоз.— М., 2003.
30. Тромбофилические состояния в акушерстве и гинекологии /Под ред. К.У. Вильчука, О.Н. Харкевич. — Мн., 2005.
31. Шмаков Р.Г., Савушкин А.В., Сидельникова В.М. // Акушерство и гинекология. — 2003. —N 3. —С. 17–21.
32. Яковлев В.Б., Яковлева М.В. // Рос. мед. вести. — 2002. — N 2.
33. Alexander J.K. // Руководство по медицине. Диагностика и терапия. В 2 т. Т.1; Пер. с англ./ Под ред. Р. Беркоу, Э. Флетчера.— М.: Мир, 1997.—C. 460 — 465.
34. Amiral J.// Thromb. Hemost. —1997. — N 3. — Р.71—81.
35. Bates S.M., Grand’Maison A., Johnston M. et al. // Arch. Intern. Med.— 2001. —N 161. —Р. 447—453.
36. Brenner B. // Thromb. Hemost. —1999. —V. 82, N 2. — Р.634—641.
37. Cris J.C., Mercier E., Quere I. et al. // Blood. —2004. —V. 103. —P. 3695—3699.
38. Fanquharson R.G., Quenby S., Greaves M. // Obstet. Gynecol.— 2002. — V. 100. — P. 408 —413.
39. Grady D., Wenger N.K., Herrington D. et al. // Ann. Intern. Med. — 2000. —V.132 (9). —Р.689—696.
40. Kemmeren J.M., Algra A., Grobbee D.E. // BMJ. — 2001. —V. 323 (7305). — Р.131—134.
41. Lindqvist P., Merlo J. // Thromb. Haemost. —2005. — V. 3. — P. 221—223.
42. MacKay A., Berg C., Atrarh H.K. // Obstet. Gynecol. — 2001. —V. 97. —P. 533–538.
43. Planes A., Vochelle N., Darman J.Y. et al. // Lancet. – 1996. — V. 348. — P. 224—228.
44. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. // Obstet. Gynecol.—2004. —V. 104. — P. 354 —361.
45. Rath L. Heilmann // Gynаkologe. — 2005. — N 38. —Р.791—798.
46. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. // Lancet. —2003. —V. 362. — P. 901—908.
47. Rodger M., Wells P.S. // Thromb. Res. — 2001. —V. 103. — P.225—238.
48. Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. ,Vandenbroucke J.P. // Thromb. Haemost. — 2001. —V. 86(1). —Р. 112—123.
49. Stollberger C. et al. // Thromb. Res. — 2000. — V. 97, N 5. — P.267—273.
50. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2000 —V. 21. — P.1301—1336.
51. Walken D. // Thromb. Haemost. — 2005. —V. 3, N 4. — P. 778—779.

Медицинские новости. – 2007. – №2. – т.1. – С. 19-28.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Лечение тэла у беременных фото. Поделитесь новостью Лечение тэла у беременных с друзьями!
Лечение тэла у беременных 32
Лечение тэла у беременных 44
Лечение тэла у беременных 10
Лечение тэла у беременных 64
Лечение тэла у беременных 46
Лечение тэла у беременных 50
Лечение тэла у беременных 86
Лечение тэла у беременных 32
Лечение тэла у беременных 71
Лечение тэла у беременных 97
Лечение тэла у беременных 86
Лечение тэла у беременных 40
Лечение тэла у беременных 61
Лечение тэла у беременных 36
Лечение тэла у беременных 57
Лечение тэла у беременных 23
Лечение тэла у беременных 42
Лечение тэла у беременных 40
Лечение тэла у беременных 47
Лечение тэла у беременных 80